人口老齡化是最大的全球挑戰(zhàn)之一，據(jù)聯(lián)合國(guó)報(bào)道到2050年，世界60歲以上人口的比例將幾乎翻一番。衰老的必然過(guò)程導(dǎo)致了各種生理功能下降，包括運(yùn)動(dòng)功能、視力、聽(tīng)力、免疫和認(rèn)知功能。這些下降進(jìn)一步導(dǎo)致與衰老相關(guān)的疾病，如糖尿病、癌癥和癡呆癥。

100多年前，NAD+被發(fā)現(xiàn)是真核生物中非常重要的代謝氧化還原輔酶，是大量酶促反應(yīng)的重要組成部分，現(xiàn)在認(rèn)為人體內(nèi)的NAD+水平會(huì)隨著衰老而耗盡，它與線粒體能量產(chǎn)生的下調(diào)、氧化應(yīng)激、DNA損傷、認(rèn)知障礙和炎癥狀況有關(guān)。然而，NMN作為NAD+的前體，可以通過(guò)提高體內(nèi)NAD+水平來(lái)減緩這一過(guò)程。

近年來(lái)，NMN作為可口服的NAD+前體被廣泛研究，在保健食品市場(chǎng)熱度高居不下，美國(guó)大規(guī)模地批準(zhǔn)了NMN的研發(fā)和生產(chǎn)，擁有全世界最為龐大的NMN研發(fā)與生產(chǎn)體系；日本則是最早進(jìn)行NMN人體臨床試驗(yàn)的國(guó)家，并且已經(jīng)批準(zhǔn)NMN進(jìn)入健康食品的原料目錄，向全社會(huì)推廣。

NMN動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在世界范圍內(nèi)自2013年后快速增長(zhǎng)，每年發(fā)表論文的數(shù)量都達(dá)到1,000篇以上。從2021年開(kāi)始，美國(guó)和日本的科研團(tuán)隊(duì)率先填補(bǔ)了NMN人體臨床試驗(yàn)的空白。迄今為止，已有四項(xiàng)臨床試驗(yàn)檢查了NMN對(duì)人類口服給藥的安全性和有效性。這些研究表明，口服NMN總體上是安全且可耐受的。

2020年日本公布了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以調(diào)查10名健康男性單次 NMN給藥的安全性。

通過(guò)單次口服100、250和500mgNMN進(jìn)行單臂非隨機(jī)干預(yù)。每次干預(yù)后5小時(shí)研究臨床發(fā)現(xiàn)和參數(shù)以及NMN代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)。干預(yù)前后還進(jìn)行了眼科檢查和睡眠質(zhì)量評(píng)估。單次口服NMN不會(huì)引起任何明顯的臨床癥狀或心率、血壓、氧飽和度和體溫的變化。實(shí)驗(yàn)室分析結(jié)果沒(méi)有顯示出顯著變化，除了血清膽紅素水平升高和血清肌酐、氯化物和血糖水平降低在正常范圍內(nèi)，與NMN的劑量無(wú)關(guān)。眼科檢查和睡眠質(zhì)量評(píng)分結(jié)果顯示干預(yù)前后無(wú)差異。N-methyl-2-pyridone-5-carboxamide 和N-methyl-4-pyridone-5-carboxamide 的血漿濃度通過(guò) NMN給藥劑量依賴性顯著增加。

試驗(yàn)證明，單次口服NMN在健康男性中是安全且有效的代謝，不會(huì)造成任何顯著的有害影響。因此，發(fā)現(xiàn)NMN的口服給藥是可行的，這暗示了一種潛在的治療策略來(lái)減輕人類與衰老相關(guān)的疾病。

2021年4月22日，來(lái)自華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院人類營(yíng)養(yǎng)中心的Samuel Klein研究團(tuán)隊(duì)在Science上發(fā)表題為Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women的研究文章，他們的研究結(jié)果顯示NMN可以增強(qiáng)受試人群肌肉組織的胰島素敏感性。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)為期10周的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲試驗(yàn)，以評(píng)估補(bǔ)充NMN對(duì)超重或肥胖的絕經(jīng)后前驅(qū)糖尿病婦女代謝功能的影響。胰島素刺激的葡萄糖處理（通過(guò)使用高胰島素-正常血糖鉗進(jìn)行評(píng)估）和骨骼肌胰島素信號(hào)傳導(dǎo)在補(bǔ)充NMN后增加，但在安慰劑治療后沒(méi)有改變。NMN補(bǔ)充劑上調(diào)了血小板衍生生長(zhǎng)因子受體 β 和其他與肌肉重塑相關(guān)的基因的表達(dá)。

這些結(jié)果表明，NMN增加了超重或肥胖的前驅(qū)糖尿病女性的肌肉胰島素敏感性、胰島素信號(hào)傳導(dǎo)和重塑。

2021年有研究團(tuán)隊(duì)調(diào)查了運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練和NMN對(duì)健康業(yè)余跑步者心血管健康的影響。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了為期六周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、四臂臨床試驗(yàn)，包括廣州珠江跑步隊(duì)的48名中青年休閑訓(xùn)練跑者。參與者被隨機(jī)分為四組：低劑量組（300毫克/天NMN）、中劑量組（600毫克/天NMN）、高劑量組（1200毫克/天NMN）和對(duì)照組（安慰劑）。每組由十名男性參與者和兩名女性參與者組成。每次訓(xùn)練40-60分鐘，跑者每周訓(xùn)練5-6次。在基線和干預(yù)后6周進(jìn)行心肺運(yùn)動(dòng)測(cè)試，以評(píng)估跑步者的有氧能力。

研究結(jié)果表明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練結(jié)合補(bǔ)充NMN可進(jìn)一步提高業(yè)余跑步者的通氣閾值，其益處與劑量相關(guān)且與肌肉相關(guān)。有氧能力的提高呈劑量依賴性，大劑量的NMN配合運(yùn)動(dòng)效果更好。

2022年4月份，日本公布了一項(xiàng)NMN安全且有效地增加健康受試者的血液NAD+水平的試驗(yàn)結(jié)果。

研究招募了42名健康的日本成年志愿者進(jìn)行慰劑對(duì)照、隨機(jī)、雙盲、平行組試驗(yàn)，健康志愿者每天接受250mgNMN（n=15）或安慰劑（n=15），持續(xù)12周，在此期間進(jìn)行生理和實(shí)驗(yàn)室測(cè)試。此外，還檢測(cè)了全血中的 NAD +及其相關(guān)代謝物。

在第 0 周（開(kāi)始服用NMN或安慰劑之前）、第 4 周、第 8 周、第 12 周和第 16 周（結(jié)束服用NMN或安慰劑后4周）進(jìn)行血液檢查。NMN組與安慰劑組除12周時(shí)的總蛋白、血清氯化物和血清鐵均在正常范圍內(nèi)外，無(wú)顯著差異。肝酶、腎功能、其他血清電解質(zhì)和全血細(xì)胞計(jì)數(shù)均在正常范圍內(nèi)，NMN 組和安慰劑組之間沒(méi)有顯著差異。

▲在NMN口服給藥安全性評(píng)估的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)中未觀察到不良事件

試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，口服 250 毫克/天的 NMN 12 周對(duì)健康人來(lái)說(shuō)既可以耐受又安全。

在第 0 周（開(kāi)始施用 NMN 或安慰劑之前）、4、8、12 和 16 周（完成施用 NMN 或安慰劑后 4 周）進(jìn)行全血中 NAD 代謝組的測(cè)量。在本研究中，NAD+、NMN、NAM、NA、NAMN、NAR、NAAD 和 MNAM的量是在富山大學(xué)通過(guò) LC/MS 測(cè)量的。NMN組和安慰劑組在基線（0 周）的全血NAD代謝組水平具有可比性?？诜﨨MN或安慰劑后，NMN 治療組的NAD+水平在 4、8、12 周時(shí)顯著增加，然后在16 周后恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。這一結(jié)果也得到了個(gè)別數(shù)據(jù)的證實(shí)，這些數(shù)據(jù)顯示了NMN治療組中NAD+水平的橋形轉(zhuǎn)變。相比之下，NMN或安慰劑給藥后NMN水平?jīng)]有增加，并且在兩組之間具有可比性。

此外，兩組之間的NR和NAM水平?jīng)]有顯著變化。值得注意的是，NMN組的NAMN水平在4、8和12周時(shí)顯著增加，然后在16周時(shí)恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。NMN組NAMN水平的個(gè)體數(shù)據(jù)也顯示出類似于NAD+的橋形過(guò)渡水平。在本研究中，NA、NAR、NAAD 和 MNAM 水平在兩組之間在任何時(shí)間點(diǎn)均保持不變。

▲口服NMN增加了血液中NAD+和NAMN的水平

本次試驗(yàn)證明，每天服用250毫克NMN，持續(xù)12周對(duì)健康個(gè)體來(lái)說(shuō)是一種安全且耐受性良好的做法。此外，在NMN治療組中，全血中的NAD+水平顯著增加。這些結(jié)果表明，口服NMN是安全的，并且可以成為提高人體NAD+水平的實(shí)用策略。

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