NAD +是一種多功能生物分子，在各種細(xì)胞過程中充當(dāng)主調(diào)節(jié)劑和底物，包括氧化還原調(diào)節(jié)、代謝和各種信號傳導(dǎo)途徑。在本文中，我們簡明而批判性地回顧了 NAD +在促進(jìn)基因組維持的機(jī)制中的作用。許多NAD +依賴性反應(yīng)涉及基因組穩(wěn)定性的保存、細(xì)胞DNA損傷反應(yīng)以及調(diào)節(jié)核酸代謝的其他途徑，例如基因表達(dá)和細(xì)胞增殖途徑。值得注意的是，NAD +是 ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶、sirtuins 的底物，也可能是真核 DNA 連接酶的底物，所有這些酶都調(diào)節(jié) DNA 完整性、損傷修復(fù)和基因表達(dá)的各個(gè)方面。

大量研究證實(shí)，NAD +狀態(tài)及其補(bǔ)充會(huì)影響基因組穩(wěn)定性、DNA 修復(fù)以及對 DNA 損傷劑或相關(guān)疾病的細(xì)胞毒性作用的敏感性。Bohr等人對NR進(jìn)行了廣泛的研究，已在衰老相關(guān)疾病和 DNA 修復(fù)缺陷疾病模型中顯示出許多有益作用。A 組著色性干皮病 (XPA) 是一種與通過核苷酸切除修復(fù)修復(fù) DNA 的能力下降相關(guān)的疾病。NR 治療改善了 XPA 蛋白缺陷細(xì)胞中線粒體功能障礙的許多終點(diǎn)，并挽救了 XPA-1 缺陷的秀麗隱桿線蟲的壽命缺陷。類似地，在共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（一種與 ATM 缺乏相關(guān)的疾?。﹦?dòng)物模型中，NR 治療刺激了神經(jīng)元 DNA 修復(fù)并改善了線粒體質(zhì)量。此外，NR 補(bǔ)充減少了神經(jīng)病理學(xué)和神經(jīng)行為疾病的結(jié)果，并延長了動(dòng)物的壽命。

Cockayne 綜合征 (CS) 是一種節(jié)段性加速衰老疾病，其特征是 DNA 修復(fù)蛋白 CS A 或 B 缺陷引起的進(jìn)行性神經(jīng)變性。在 CS 模型中，由于 DNA 修復(fù)缺陷，PARP 過度激活導(dǎo)致細(xì)胞 NAD +減少水平，隨后降低 SIRT1 活性和線粒體功能障礙。為期一周的 NR 治療減少了 CS 相關(guān)的線粒體膜電位增加或 ROS 產(chǎn)生，并使 CS 小鼠中參與線粒體途徑、氧化應(yīng)激、轉(zhuǎn)錄、DNA 修復(fù)、DNA 損傷反應(yīng)和組蛋白乙?；男∧X轉(zhuǎn)錄組正?；Ｔ诎柎暮Ｄ喜⌒∈竽Ｐ停?xTgAD 小鼠）中，該模型還缺乏 BER 酶 DNA 聚合酶 β，補(bǔ)充 NR 可改善阿爾茨海默氏病主要特征的惡化，例如 DNA 損傷、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元凋亡、SIRT3 活性降低、增加了 PARP1 活性，但 NR 還改善了多項(xiàng)行為測試中的認(rèn)知功能并恢復(fù)了海馬突觸可塑性。

此外，短期 NR 補(bǔ)充可以預(yù)防 CS 小鼠的聽力損失。NR通過線粒體自噬恢復(fù)線粒體質(zhì)量，并延緩沃納綜合征的線蟲和果蠅模型的加速衰老，沃納綜合征是一種由編碼沃納綜合征 (WRN) DNA 解旋酶的基因突變引起的疾病。此外，NR 治療減弱了小鼠造血干細(xì)胞中與年齡相關(guān)的功能變化，同時(shí)還伴隨著參與 DNA 損傷反應(yīng)和 DNA 修復(fù)的基因的顯著轉(zhuǎn)錄變化。NAD +補(bǔ)充劑的益處得到了廣泛記錄，這意味著這些化合物在治療與基因組穩(wěn)定性受損相關(guān)的疾病方面具有普遍的治療應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)：Ruszkiewicz JA, Bürkle A, Mangerich A. Fueling genome maintenance: On the versatile roles of NAD+ in preserving DNA integrity. J Biol Chem. 2022 Jun;298(6):102037. doi: 10.1016/j.jbc.2022.102037. Epub 2022 May 17. PMID: 35595095; PMCID: PMC9194868.

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